研究内容

転写因子Nrf1の機能解析と応用

これまで酸化ストレスの調節に関与する転写因子Nrf1（NF-E2 related factor 1）やNrf2（NF-E2 related factor 2）の遺伝子改変動物を用いて、主にNrf1とNrf2の関連に着目した研究を行ってきました。

抗酸化タンパク質は多ければいいか？

抗酸化タンパク質を多く保持することは、お酒に酔いにくくなったり、がんになりにくくなったり良いことばかりと考えられていますが、ある種のがんはそれを逆手にとって、抗がん剤に対して抵抗性を獲得しています。抗酸化タンパク質は刺激に応じて、適切な時、適切な臓器・場所で誘導され、悪者を処理したら速やかに消える必要があるわけです。

抗酸化タンパク質を抑制する転写因子Nrf1

長い間、Nrf1は抗酸化タンパク質を発現誘導するNrf2と同様に、外部からの刺激によって安定化して、これまたNrf2と同様に抗酸化タンパク質を発現誘導すると考えられてきました。Nrf1はNrf2と同様、抗酸化応答配列（ARE, antioxidant response element or EpRE, electrophile response element）（TGA[G/C]NNNGC）に結合することが&deco(i,,,){in vitro};のEMSA解析で明確になっていたからです。しかし、Nrf1の全身遺伝子欠失マウスは出生後すぐに死亡してしまうのに対して、Nrf2は普通に生まれてくるばかりか、生殖能力も有すると表現系が全く違います。

Nrf1タンパク質を認識する抗体を樹立したところ、どうやら、マウスの肝臓においては、通常状態でもNrf1タンパク質が存在していることが明らかになりました。Nrf1は未刺激状態でも転写調節に関与すると思われました。

新たに薬剤誘導的肝臓特異的Nrf1欠失マウスを樹立して肝臓の表現系を観察すると、脂肪が著明に蓄積すると同時に、主たる抗酸化物質グルタチオンが野生型に比べて多くなっていることを見出しました。この原因は、xCT（細胞外からシスチンを取り込む受容体）のectopicな発現上昇にあることを突き止めました。つまり、Nrf1が積極的にxCTを抑制制御していたわけです。xCTはがんマーカーとして用いられていますから、Nrf1の発現変動も病変に関係するのではないかと思われています。

Nrf1を制御する物質はなんだ？

Nrf2の研究は爆発的に進展する一方、Nrf1の研究は遅々として進みません。その原因は、Nrf1を特異的に誘導する物質が不明であることにあると考えました。私たちは、Nrf1の安定化を高感度に検出できるレポーター細胞を樹立して、数万化合物から特異的な活性化物質（T1−20）を取得しました。現在は、T1-20以外のヒット化合物の精査や、標的タンパク質の同定を進めています。

Nrf1を制御する物質をもっと欲しい！

Nrf1を制御できる物質は、食品などにも含まれる可能性があります。そこで、佐賀県下を主体とした農産物等の評価を進めています。一連の機能性評価を通して、地産商品のブランディングに貢献できると考えています。将来は、取得した機能性成分を活用して、創薬分野のみならず、健康食品や化粧品への応用研究も進め、農学分野から健康長寿社会へ資する研究を推進したいと考えています。

評価方法について

これまでは、遺伝子改変マウスを用いた解析が主体でしたが、もっと簡便に評価をしたいので、小型魚類を用いた実験系を導入しております。私も魚好きが高じて、小型魚類を導入しましたが、興味がある方、共同研究等いつでもお待ちしております。